东莞市自考高起本报名2023已更新(分类/信息)

撰文 | Nan球是生命

众所周知，PD-L1和PD-1免疫检查点疗法是通过阻断PD-L1与激活或耗竭的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）上的PD-1结合，从而促使T细胞杀伤肿瘤细胞【1】。SHP2介导的T细胞受体（TCR）和CD28级联信号通路的去磷酸化使得被招募至肿瘤细胞附近的CTLs的激活和效应功能降低，进而转变成耗竭T细胞【2】，PD-(L)1阻断可以重新激在此之前已取得合格证书的考生，可以办理免考。03全国计算机等级考试（NCRE）免考（1）获得NCRE一级合格证书者，可以免考高等教育自学考试中的“计算机应用基础(10018)”或“计算机应用技术”(包括笔试(02316)和实践(02317))课程; 活和扩增肿瘤响应的CTLs，抑制肿瘤的生长【3】。许多研究聚焦于肿瘤细胞本身的PD-L1（tPD-L1），认为tPD-L1足以抑制CTLs的杀伤从而促进肿瘤免疫逃逸。另外一些研究发现宿主免疫细胞，包括树突状细胞和巨噬细胞上的PD-L1，才是抑制T细胞抗肿瘤反应促进免疫逃逸的罪魁祸首，认为PD-(L)1阻断依赖的是宿主的肿瘤微环境【4】。然而，这些在小鼠模型上的研究结论放到经免疫治疗的癌症患者身上时，发现并不总一致，有的临床试验显示，tPD-L1表达是预测患者生存期的最强指标，而有的认为结合肿瘤和免疫细胞两者的PD-L1表达才是最好的指标，而在转移性乳腺癌患者中，tPD-L1表达越高免疫治疗预后越好。这种人和小鼠的不一致性可能与肿瘤所在部位有关，癌症患者生存期主要取决于转移，因此tPD-L1在肿瘤原位和转移处可能发挥不同的作用。除了tPD-L1的作用以外，最新研究数据显示髓细胞PD-1（mPD-1）可以负性调节T细胞功能，通过外在机制促进免疫抑制的髓细胞聚集。然而对于mPD-1是否有内在的信号通路直接调控CTL激活和肿瘤浸润并不清楚。

近日，美国佐治亚医学院的Liu Kebin团队在Cancer Cell上发表文章Tumor 在此之前已取得合格证书的考生，可以办理免考。03全国计算机等级考试（NCRE）免考（1）获得NCRE一级合格证书者，可以免考高等教育自学考试中的“计算机应用基础(10018)”或“计算机应用技术”(包括笔试(02316)和实践(02317))课程;PD-L1 engages myeloid PD-1 to suppress type I interferon to impair cytotoxic T lymphocyte recruitment，发现肿瘤细胞PD-L1的作用并不在于促进原发肿瘤免疫逃逸，而是和髓细胞PD-1结合激活SHP2进而拮抗髓细胞内部IFN-I-STAT1-CXCL9通路，抑制T细胞的招募从而促进肺转移。

作者使用4T1，CT26，MC38-met和B16-F10四种表达PD-L1而不表达PD-L2的细胞系与2/20肿瘤特异的CTL细胞共培养，借助该共培养系统，发现tPD-L1对肿瘤细胞并没有起到保护作用。在四种细胞系中敲除PD-L1后注射到小鼠体内，发现对原发肿瘤生长并无影响，尾静脉注射相同细胞系后也得到了相似结果。这就引出了两个科学问题：（1）tPD-L1在原发肿瘤和肺转移中扮演不同角色的细胞机制是什么？（2）原发部位非肿瘤细胞上的PD-L1对肿瘤生长起到什么作用？为了解决这两个问题，作者对原发肿瘤和肺转移瘤中CD11b和PD-L1双阳性的细胞进行了定量，发现原发肿瘤中mPD-L1数量显著高于肺转移瘤，提示mPD-L1在一在此之前已取得合格证书的考生，可以办理免考。03全国计算机等级考试（NCRE）免考（1）获得NCRE一级合格证书者，可以免考高等教育自学考试中的“计算机应用基础(10018)”或“计算机应用技术”(包括笔试(02316)和实践(02317))课程;定程度上补偿了tPD-L1的功能。随后作者发现敲除tPD-L1会增加T细胞在肺中的浸润，对原发肿瘤并无影响，提示tPD-L1直接或间接抑制T细胞促进转移。考虑到tPD-L1不能直接抵抗CTLs的杀伤，作者设想有第三方因素，只存在于肺转移微环境，帮助tPD-L1发挥自身保护作用。肺组织RNA-seq数据显示，敲除PD-L1后IFN-I信号通路激活。为了弄清楚tPD-L1是如何抑制IFN-I信号，作者对4T1 WT和KO PD-L1的肺组织做了单细胞测序，惊奇地发现差异表达的基因很多都是源于巨噬细胞转录活动增加，而对CTL转录组影响很小，并发现tPD-L1的减少可显著增加髓细胞中趋化因子Cxcl9和Cxcl10的表达，两者都是CXCR3的配体，作为IFN-I的下游，促进T细胞肿瘤浸润。

接下来作者将表达tPD-L1的4T1和表达mPD-1的BMDM共培养，敲除或抑制PD-1后，IFN-I调控的Cxcl9和Cxcl10表达均增加，证明了tPD-L1和mPD-1相结合且髓细胞内在IFN-I信号通路作为tPD-L1的靶标，促进肺转移。作者还将tPD-L1敲除的MC38-met细胞注射到PD-1敲除小鼠，发现失去tPD-L1和mPD-1后肺转移显著减少。最后，作者将他们的发现与转移性癌症患者相联系，以验证结论的一致性，发现PD-1治疗后解放了IFN-I信号通路，促进T细胞招募，患者对免疫治疗的响应也与IFN-I正相关，证明了tPD-L1在癌症患者中也是通过mPD-1抑制CTL的招募而不是直接干预其激活。

至此，本文成功建立了tPD-L1-mPD-1-SHP2-IFN-I-STAT1-CXCL9的机制轴，抑制CTL的招募促进肺转移，后续更多的工作需要验证该机制在肝转移或其他器官转移的病人中是否也成立。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.005

参考文献

1. Dong, H., Strome, S.E., Salomao, D.R., Tamura, H., Hirano, F., Flies, D.B., Roche, P.C., Lu, J., Zhu, G., Tamada, K., et al. (2002). Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat. Med.8, 793–800.https://doi.org/10.1038/nm730nm730.

2. Hui, E., Cheung, J., Zhu, J., Su, X., Taylor, M.J., Wallweber, H.A., Sasmal, D.K., Huang, J., Kim, J.M., Mellman, I., and Vale, R.D. (2017). T cell costi- mulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science355, 1428–1433. https://doi.org/10.1126/science.aaf1292.

3. Siddiqui, I., Schaeuble, K., Chennupati, V., Fuertes Marraco, S.A., Calderon-Copete, S., Pais Ferreira, D., Carmona, S.J., Scarpellino, L., Gfeller, D., Pradervand, S., et al. (2019). Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T cells with stem-like properties promote 在此之前已取得合格证书的考生，可以办理免考。03全国计算机等级考试（NCRE）免考（1）获得NCRE一级合格证书者，可以免考高等教育自学考试中的“计算机应用基础(10018)”或“计算机应用技术”(包括笔试(02316)和实践(02317))课程;tumor control in response to vaccination and checkpoint blockade immunotherapy. Immunity 50, 195–211.e10. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.021.

4. Dammeijer, F., van Gulijk, M., Mulder, E.E., Lukkes, M., Klaase, L., van den Bosch, T., van Nimwegen, M., Lau, S.P., Latupeirissa, K., Schetters, S., et al. (2020). The PD-1/PD-L1-checkpoint restrains T cell immunity in tu- mor-draining lymph nodes. Cancer Cell38, 685–700.e8. https://doi.org/ 10.1016/j.ccell.2020.09.001.